ADC药物研发故事早期ADC药物的研发探

BR96-Dox作为早期抗体-偶联药物（ADC）研发中的代表，它的问世意味着ADC药物走向临床。然而，尽管临床前研究中BR96-Dox显示出了令人欣喜的抗肿瘤活性，但在Ⅰ、Ⅱ期临床研究中却并没有表现出相比阿霉素单药更好的疗效和安全性，其胃肠道毒副反应十分显著，因此，BR96-Dox的研发最终宣告失败。早期ADC药物具有很大的局限性，比如抗原非特异性、临床前模型不理想、药物-抗体比（DAR）低、脱靶毒性大等，这些都限制了早期ADC药物的成功研发。研究者们在失败中总结经验教训，不断努力克服早期ADC药物的研发局限性，从年第一代ADC药物问世，迄今为止已经发展到了第三代，并展现出了前所未有的突破性疗效，使得ADC药物的研发探索之路更加充满希望。

前言

如果说肿瘤治疗领域也有“流量明星”，那么ADC药物绝对称得上是“顶流”，自ADC药物雏形初现到如今已进展至第三代，数十年间曲折的研发道路，见证了研究者们早期艰辛的探索。

01

ADC药物模型的出现及完善

从理论上讲，理想的ADC药物应该包括：

①针对肿瘤表面抗原具有高度选择性的单克隆抗体；

②在血液循环中稳定但易于在细胞内裂解的连接子；

③能够诱导靶细胞死亡的有效载荷。

ADC药物能精准的在肿瘤部位释放细胞毒性药物，有效减少全身暴露和毒性，相比传统化疗，能显著提高治疗指数（最大耐受剂量/最低有效剂量）[1]。

基于其突破性的疗效，ADC药物在肿瘤治疗领域可谓风光无量，目前全球已有8款ADC药物获批用于临床，且如今还有百余种ADC药物正在进行临床试验[2]，尽显一幅大好前景的态势。但风光背后，ADC药物的研发之路实属荆棘塞途，充满坎坷。

02

第一代ADC药物BR96-Dox的问世

ADC药物走向临床

年，Trail等人[10]利用嵌合单克隆抗体BR96和蒽环类细胞毒性药物阿霉素制备了免疫偶联物（BR96-Dox）（图1，Fig1）。BR96是一种靶向Lewis-Y抗原的嵌合人/小鼠单克隆抗体，Lewis-Y在许多人类肿瘤细胞表面大量表达，包括乳腺癌、肺癌、结肠癌和卵巢癌。除食管、胃、小肠近端上皮细胞和胰腺部分腺泡细胞外，大多数正常组织不表达Lewis-Y抗原。阿霉素是治疗多种上皮肿瘤的活性药物，在有限剂量范围内其疗效呈剂量依赖性，而对正常组织的毒性限制了其剂量的增加。在体外和动物模型中，BR96-Dox与Lewis-Y抗原的结合导致该结合物被快速内化，然后在核内体和溶酶体的酸性环境中，对酸敏感的连接子被水解，阿霉素被释放出来，发挥肿瘤杀伤作用。BR96-Dox的药物/抗体比（DAR）约为8:1。在细胞试验中，BR96-Dox对Lewis-Y阳性细胞系L比Lewis-Y阴性细胞系HCT更有效，且比非共价结合IgG-Dox混合物的活性强8-25倍。在动物试验中，与未治疗的小鼠或接受最大剂量阿霉素治疗的小鼠相比，BR96-Dox能显著延长小鼠的总生存期[11-12]。

图1BR96-DOX的结构

BR96-Dox的Ⅰ期临床试验属于第一阶段的剂量递增研究，旨在评估BR96-Dox的毒性、最大耐受剂量、药代动力学和免疫原性。BR96-Dox最初单独给药，每3周输注2小时。研究共纳入66例转移性结肠癌和乳腺癌患者，最常见的副作用是胃肠道毒性、发热和胰脂肪酶升高。当给予每3周mg/m2(相当于阿霉素，25mg/m2)的较高剂量时，BR96-Dox与恶心、呕吐和内镜下记录的上消化道渗出性胃炎等不良反应相关，该剂量为最大限制剂量。当给予止吐药和抗胃炎药预防治疗时，BR96-Dox每3周mg/m2(相当于阿霉素，19mg/m2)被确定为II期临床的最佳用药剂量。免疫组织化学和共聚焦显微镜记录了肿瘤组织上的BR96-Dox沉积。在mg/m2剂量下，BR96和阿霉素的半衰期(平均值±SD)分别为±95小时和43±4小时。37%的患者对BR96-Dox产生了弱免疫反应。仅在2例患者中观察到了客观临床缓解[11]。

BR96-Dox的Ⅱ期临床试验纳入经免疫组化表明具有Lewis-Y表达的转移性乳腺癌患者，随机分为两组并分别接受BR96-Dox每3周mg/m2静脉注射超过24小时（用药前给予止吐药和抗胃炎药预防治疗）或每3周阿霉素60mg/m2治疗。根据既往阿霉素治疗史、内脏疾病等对患者进行分层。如果病情进展或持续稳定，则允许交叉治疗。结果表明接受BR96-Dox治疗的14例患者中有1例达部分缓解(PR,7%)，接受阿霉素治疗的9例可评估患者中有1例达完全缓解（CR）和3例达PR(44%)。无一例患者出现临床显著的过敏反应。毒副反应在两组间有显著差异，BR96-Dox组血液学毒性有限，而血清淀粉酶和脂肪酶升高、恶心和呕吐伴胃炎等胃肠道毒性较为突出[12]。

尽管BR96-Dox在Ⅱ期临床试验中针对转移性乳腺癌的抗肿瘤活性有限，其较高的胃肠道毒性表明BR96-Dox能同时与表达靶抗原的正常组织结合，并且有可能免疫偶联物在向肿瘤部位传递的过程中受损而发生了裂解，但是该研究首次系统性的展示了ADC药物对实体肿瘤的临床疗效，并为ADC药物真正走向临床应用起到了不可磨灭的铺垫作用[12]。

03

早期ADC药物的局限性

ADC药物研发的现代史可以说始于对BR96-Dox的研究探索，尽管BR96-Dox的临床前数据让人为之振奋，但是针对正常细胞的脱靶毒性在很大程度上导致了BR96-Dox和许多其他ADC药物的探索无疾而终，这也说明早期ADC药物的研发具有很大局限性[13]。

首先，靶抗原并非肿瘤特异性抗原，在正常组织中也有分布。以BR96-Dox为例，其靶抗原Lewis-Y能在人类胃肠道正常细胞中低水平表达，BR96-Dox的临床研究中出现了显著的脱靶毒性，主要包括恶心、呕吐和出血性胃炎，这与阿霉素单药使用出现的毒副作用明显不同。并且在其Ⅱ期临床试验中，与BR96-Dox组(1例PR)相比，阿霉素单药组(1例CR,3例PR)的耐受性和抗肿瘤活性更强。BR96-Dox出现的严重胃肠道毒副反应，主要是由于BR96与正常细胞表面的Lewis-Y抗原结合，这种非特异性结合缺陷是导致BR96-Dox研发失败的重要原因[10-12]。

第二，早期开发的ADC药物DAR≤4，为了弥补DAR值太低的局限性，研究者们往往会选择高效微管抑制剂作为有效载荷（亚纳米摩尔IC50），以确保在输送有限数量有效载荷的情况下能导致足够量的肿瘤细胞死亡。然而，可溶性抗微管剂，例如长春花生物碱、美登素、auristatin和dolastatins在临床上的单药抗肿瘤活性非常有限。通过几十年间大量的临床试验，仅在急性淋巴细胞白血病、霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤中才发现了强劲的活性，在这些领域，长春花已成为联合治疗的标准选择。相比之下，对于实体肿瘤，如乳腺癌和肺癌，这些药物的应答率相当低，而对于其他大多数实体肿瘤，如前列腺癌、结肠癌、胰腺癌、胃癌、子宫癌、宫颈癌和肝细胞癌，这些药物则被认为无效。根据数百项临床试验，很少有肿瘤对可溶性抗微管剂具有内在敏感性，但绝大多数ADC药物都使用可溶性抗微管剂（例如美登素和auristatin衍生物）作为有效载荷[13]。

第三，ADC药物使用可溶性抗微管剂(特别是DM4和MMAF)的另一个挑战是出现脱靶性眼毒性[17]。该副作用的出现既可以是急性的，也可以是累积毒性的。临床表现包括干眼症、视力下降，以及在裂隙灯评估下，伴有明显角膜包涵体囊肿的角膜炎。减轻这种毒性的方法包括润滑滴眼液、ADC交替给药(每周一次)和减少剂量。此外，各种ADC药物中也观察到了中性粒细胞减少、腹泻和肝毒性[18]。这些不良反应在很大程度上是由于连接子的不稳定性，引起的脱靶毒性。而脱靶毒性的出现违背了ADC药物能选择性地将有效载荷传递到肿瘤组织发挥细胞毒性作用的理论前提。

展望

第一代ADC药物失望与希望并存

在第一代ADC药物中，KS1/4-甲氨蝶呤和BR96-Dox，前者通过酰胺键将鼠单抗KS1/4与甲氨蝶呤偶联，用于治疗非小细胞肺癌。后者通过连接键将嵌合单抗BR96与阿霉素偶联，用于治疗转移性乳腺癌。然而，这些ADC药物因为效力低，脱靶毒性大，其研发之路只能戛然而止[19,20]。

第二代ADC药物重拳出击

从第一代ADC药物中吸取的经验教训推动了第二代ADC药物的发展。这些重要进展的背后有几个原因:单抗技术不断精进，发现了更强效(-0倍)的细胞毒性有效载荷以及更好的CMC特性。第二代ADC药物的进步体现在三种获得FDA批准的ADC药物上:brentuximabvedotin、T-DM1和inotuzumabozogamicin，这些药物均显示出了令人惊叹的临床疗效和安全性[19,20]。

然而，由于脱靶毒性、与未偶联抗体竞争以及ADC药物(其DAR为8)的聚集或快速清除，目前大多数第二代ADC药物的治疗窗口较窄。第二代ADC药物的有效载荷，其DAR从0到8，典型的平均DAR为3.5(如T-DM1)或4(如brentuximabvedotin)。大约有5%的未偶联抗体会和ADC药物竞争性的与抗原结合。虽然这对于brentuximabvedotin和T-DM1(含5%的未偶联抗体)似乎影响不大，但对于含50%未偶联抗体的Mylotarg来说，疗效会大打折扣。此外，DAR大于4的ADC药物具有较低的耐受性、较高的血浆清除率和较低的体内疗效[19,20]。

第三代ADC药物未来可期

在过去的十年中，研究者们充分吸取第一代和第二代ADC药物研发的经验教训，精益求精，不断探索，实现了ADC药物的成功迭代。在ADC药物的优化道路上，位点特异性偶联能保证ADC药物的同质性和明确的DAR，是ADC药物“升级”成功的关键。第三代ADC药物不存在未偶联抗体、稳定性更高、效力更强，并且对抗原水平低的细胞仍具活性。目前第三代ADC药物已有MEDI、vadastuximabtalirine、IMGN、T-DXd成功问世，相比第二代ADC药物疗效更为卓越[19,20]。未来的十年，我们相信ADC药物将会迎来更加辉煌的黄金发展期。

专家介绍

郝春芳教授

医院乳腺内科

医学博士、副主任医师

中国抗癌协会乳腺癌专业委员会青委会副主任委员

中国临床肿瘤学会(CSCO)乳腺癌专家委员会委员

中国抗癌协会肿瘤防治科普专业委员会委员

中国抗癌协会肿瘤临床化疗专业委员会委员

中国医药教育协会乳腺疾病专业委员会委员

北京癌症防治学会乳腺癌专业委员会青委会副主任委员

北京乳腺病防治学会健康管理专业委员会常务委员

北京乳腺病防治学会国际医疗与合作专业委员会常务委员

天津市医疗健康学会肿瘤专业委员会常务委员

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