网络药理学在民族药二次开发上的应用实例

少数民族医药是中华民族传统医药学宝库的重要组成部分，蕴藏了大量宝贵的原创型医药知识，如何发掘、整理、并运用这些传统知识成为当今少数民族医药传承与利用的关键。

HBEG课题组长期致力于民族药方剂配伍理论的挖掘、整理和现代科学阐释工作，并提出了民族药研究的三原则和三思路。三原则即“药效物质基础清楚”、“作用机理基本清楚”、“民族药理论与经验特征基本清楚”；三思路即：求同解异，探求不同医药体系的互鉴；以药为线，寻找不同医药体系的互融；品种亲缘，发掘不同医药体系的相近药源。基于对少数民族医药研究三原则和三思路的认知，我们逐步形成了基于民族医药理论经验特征的民族药创制技术体系，即“民族医理论寻据”-“处方评价”-“发现活性成分”-“作用机制分析”，其工作流程图如下：

本课题组构建了民族药经典名方、上市成方、民间验方的开发方法与策略，建立了以网络药理学为底层关键技术的组方优化集成模式。基于“网络药理学+”构架，通过数据挖掘、基因表型分析、计算机辅助药物设计、活性成分辨识与靶向分离、药效评价等联合应用，为民族药方剂的二次开发提供新范式。

代表性工作案例

01

网络药理学解析民族药上市成方机制

1彝药涩肠止泻散治疗腹泻的潜在机制

来源：EvidBasedComplementAlternatMed.Dec11;:.

涩肠止泻散（SCZX，国药准字Z）由岩陀和膨润土组成，是治疗小儿腹泻的一种古老处方，具有收敛止泻，健脾和胃功效，主治脾胃气虚所致泄泻，及消化不良见上述症状者。为阐明其药理作用和机理，该研究首先通过药理学实验评价了SCZX对番泻叶致急性腹泻小鼠的抗腹泻作用，然后采用网络药理学方法分析了岩陀的抗腹泻机制和潜在活性成分，并通过分子对接方法进一步阐明岩陀在腹泻治疗中的作用机制和物质基础。实验结果表明，一定浓度的SCZX能有效抑制小鼠腹泻。

利用网络药理学，发现了腹泻治疗中可能与岩陀相关的蛋白质，并通过MCODE分析被归为两个靶簇，包括13个信号通路。共确定STAT3、EGFR、SLC5A1、SLC10A2、OPRM1等5种蛋白作为岩陀的中心靶点；经过对药物成分进行ADME和类药性筛选，绘制了“成分-靶点-通路-药理作用”网络，初步阐明了SCZX的止泻机制。

分子对接结果表明，岩陀所含成分槲皮素、geranyl-1-O-α-L-arabinopyranosyl-(1→6)-β-D-glucopyranoside、3α-O-(E)-p-hydroxy-cinnamoyl-olean-12-en-27-oicacid和daucosterol与蛋白STAT3、EGFR、SLC10A2具有良好的对接活性，这些蛋白分布于Th17细胞分化、Jk-STAT信号通路、ErbB信号通路、HIF-1信号通路等11条通路中。

该研究认为SCZX的抗腹泻机制源于多种蛋白质和多种途径的干预，包括抑制肠道炎症，对肠黏膜起屏障作用，参与水和离子的转运，参与肠道微生物的净化等。

来源：LiZ,LiJ,ZhangF,ZhuN,ShaZ,LiD,TuY,HouJ.AntidiarrhealEffectofSechang-Zhixie-SanonAcuteDiarrheaMiceandNetworkPharmacologyDecipheringItsCharacteristicsandPotentialMechanisms.EvidBasedComplementAlternatMed.Dec11;:.doi:10.//.

2彝药金胃泰胶囊治疗胃肠疾病的网络药理学研究

来源：中国中药杂志.,46(04)

金胃泰胶囊源于彝医老方“和胃丹”，为上市彝药成方（国药准字Z）；该药依据云南彝族医药理论组方，彝医认为其能“猜尼围快，围斯希”（意译：治疗胃病的特效药，对胃绞痛、撕扯样胃痛很有疗效），具有行气活血，和胃止痛的功效；现代用于治疗肝胃气滞，湿热瘀阻所致的急慢性胃肠炎、胃及十二指肠溃疡、慢性结肠炎，但其作用机制尚未清楚。该研究应用网络药理学和分子对接技术探讨彝族药金胃泰胶囊治疗急慢性胃炎、胃及十二指肠溃疡和慢性结肠炎的物质基础和作用机制。

通过TCMSP，CNKI，PubMed收集金胃泰胶囊组成中药的化学成分，经SwissTargetPrediction进行成分-靶点预测;从OMIM收集急慢性胃炎、胃及十二指肠溃疡和慢性结肠炎疾病的相关基因，通过Venny分析，获得金胃泰胶囊治疗相关胃肠疾病的潜在靶点;使用DAVID数据库进行GO和KEGG富集分析;通过STRING数据库获得蛋白相互作用，应用Cytoscape软件实现蛋白相互作用可视化;使用AutoDockVina软件对AKT1，EGFR，PTPN11及其反向筛选的化学成分进行分子对接，根据对接结果阐明金胃泰胶囊治疗相关胃肠疾病的潜在作用机制。结果获得金胃泰胶囊潜在活性成分86个，治疗急慢性胃炎、胃及十二指肠溃疡和慢性结肠炎的潜在靶点共个。KEGG富集筛选得到20条与急慢性胃炎、胃及十二指肠溃疡、慢性结肠炎有关的通路，主要涉及钙信号通路、趋化因子信号通路等。

来源：黎彩凤,张丰荣,祝娜,崔建枝,唐仕欢,李志勇.彝族药金胃泰胶囊治疗胃肠疾病的网络药理学研究[J].中国中药杂志,,46(04):-.

02

网络药理学解析中药、民族药减毒机理

1网络药理学-分子对接技术协同的蒙药草乌-诃子配伍合理性分析

来源：药学学报.,53(10)

蒙药草乌为毛茛科植物北乌头(AconitumkusnezoffiiReichb.)的干燥块根，味辛、性温、轻，有大毒；有杀“粘”、止痛、燥“协日乌素”的功效，临床用于治疗“痛风病”、“游痛病”、关节疼痛、偏瘫和心“赫依”等病症，有大毒。诃子蒙医称“阿如拉”，为使君子科植物诃子(TerminaliachebulaRetz.)的干燥成熟果实，无毒副作用，具有解毒功效，临床应用甚广，素有“蒙药之王”之称。在蒙医学中，诃子制草乌或配伍草乌使用较为常见。19世纪的《蒙药正典》指出：“含有草乌的方剂中必须搭配诃子”；蒙医用诃子汤炮制草乌减毒，现有的《内蒙古蒙成药标准》中已明确提出了用诃子制草乌。课题组利用网络药理学与分子对接技术，构建了诃子解草乌毒的“活性成分-作用靶点-通路”网络图，建对作用靶点的基因功能和通路进行富集分析，对诃子成分与靶点进行分子对接验证，探讨传统蒙医理论诃子解草乌心脏毒性的作用机制。

发现了诃子15个活性成分、40个作用靶点与其缓解草乌引起的心脏毒性相关。初步阐明诃子解草乌心脏毒性的机制主要涉及配体受体结合、肌肉收缩、循环系统进程和细胞内外离子交换等生物过程并通过调节神经活性配体受体相互作用、钙离子信号通路、心肌细胞肾上腺素能信号通路。

来源：李建良,梁慧,蔡淑珍,李志勇,图雅.基于网络药理学探讨蒙药诃子解草乌心脏毒的机制研究[J].药学学报,,53(10):-.

2四逆汤配伍环境下的附子“效-毒网络”交集调控研究

来源：中国中药杂志.,40(04)

四逆汤为《伤寒论》所载经方,由附子、干姜、甘草组成,功效回阳救逆,主治少阴病,方中附子为大毒之品,服用必用生者，中病即止“不拘时候”。因以生附子入药，可避免炮制对附子化学成分的影响，利于配伍减毒作用研究。本课题组采用网络药理学方法探索四逆汤配伍环境下，从“效-毒网络”交集调控角度，对甘草、干姜配伍附子减毒的机制进行预测。

通过文本挖掘并建立附子、甘草、干姜作用的基因相互关系网络，根据附子抗心衰、神经毒性和心脏毒性形成附子“效-毒网络”交集，预测出附子神经毒性、心脏毒性和抗心衰作用同时相关的基因；分别将甘草、干姜作用基因相互关系网络与附子“效-毒网络”交集合并，筛选附子、甘草、干姜作用的共享基因；将靶标基因进行分别聚类，从DAVID数据库中对甘草、干姜调控附子“效-毒网络”交集的可能通路进行预测。结果发现与附子神经毒性、心脏毒性和抗心衰作用同时相关的基因有5个，形成附子“效-毒网络”交集有47个节点基因；甘草、干姜与附子“效-毒网络”交集的重合基因分别有29个和27个，可能调控通路有23条和17条，推测四逆汤配伍环境下，甘草、干姜对生附子的减毒效应可能以上述共享靶标基因或关联基因有关，甘草、干姜可能通过影响免疫-炎症反应信号通路、细胞凋亡-自噬信号通路、神经细胞与心肌细胞缺血缺氧保护信号通路等途径调控附子的效/毒效应。

来源：李志勇,鲍红娟,张硕峰,叶田园,杨策,李彦文.四逆汤配伍环境下的附子“效-毒网络”交集调控研究[J].中国中药杂志,,40(04):-.

我课题组愿为广大民族药制药企业提供产品功能定位、系统研究以及为广大少数民族医药工作者、民间医生提供科技服务。

HEBG课题组联系方式：

李老师：lizhiyong

sina.

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